Die Nanotransporter des Biotech-Unternehmens Rodos Biotarget sollen Medikamente zielgenau dahinbringen, wo sie im Körper der Patienten gebraucht werden – und könnten neue Therapieansätze zur Heilung krebsspezifischer Schäden des Immunsystems ermöglichen. Das lässt für viele Krebspatienten auf eine Heilung hoffen. Ein Gastbeitrag von Dr. Robert Gieseler-von der Crone und Dr. Marcus Furch.
Krebs: Wie entsteht er, was hält ihn auf?
Täglich erhalten Menschen weltweit die Diagnose: Krebs. Für jeden Patienten ein Schock. Die Krankheit hat vielerlei Ursachen, kann in den verschiedensten Gewebe- und Zelltypen entstehen. Oftmals kommt die Diagnose auch zu spät, da die Transformation der gesunden zu Krebszellen kaum erkennbar ist – denn sie unterscheiden sich nicht wesentlich von den harmlosen Mitgliedern eines Zellverbandes. Manchmal tarnt sich ein Tumor auch mit Merkmalen, die ihn als einen anderen, aber gesunden Zelltyp erscheinen lassen. Um seine Bösartigkeit zu erkennen, müsste man genauer hinschauen und ihm vielleicht sogar „ins Gedächtnis blicken“ können.
Eben dieses – genau hinzuschauen, das veränderte Innere einer Krebszelle zu erkennen und daraufhin die Abwehr zu orchestrieren – zählt zu den Aufgaben unseres Immunsystems. Und normalerweise meistert es diesen Auftrag mit Bravour: Hoch diszipliniert erkennen unsere Immunzellen tagtäglich etliche Zellen, die beginnen, sich negativ zu verändern und beseitigt sie, bevor sie zu einer Gefahr für das Individuum auswachsen.
Doch mache Krebszellen sind besonders perfide: von ihren gesunden Gegenstücken praktisch kaum unterscheidbar, vermehren sie sich unerkannt bis zu einem großen Tumorvolumen. In späteren Stadien können sie durchaus ihr Aussehen – ihre Oberflächenstrukturen – so verändern, dass sie durch das Immunsystem deutlicher erkennbar werden. Aber dann hat der Tumor bereits so massiv zugenommen, dass unser Abwehrsystem seiner nicht mehr Herr wird. In diesen Fällen helfen nur die chirurgische Entfernung, die Bestrahlung und/oder die Attacke der Krebszellen mit Zytostatika.
Doch bekanntlich können die Nebenwirkungen von Bestrahlung und Chemotherapie auch viele gesunde Zellen zerstören. Eine solche Behandlung ist also suboptimal – doch noch haben wir oft nichts Besseres zur Hand. Und damit nicht genug: Nicht selten hat der Tumor in diesem fortgeschrittenen Stadium bereits begonnen, sich aggressiv in andere Gewebe und Organe auszubreiten – also Metastasen zu bilden – und er beginnt zunehmend, sich unterschiedlich zu „verkleiden“. Die Situation wird also immer unübersichtlicher und begrenzt damit die Chancen, einen therapeutischen Erfolg zu erzielen. Eine optimale Therapie sollte daher möglichst früh beginnen und die destruktiven Wirkungen von Chemo- und Strahlentherapie vermeiden. Doch wie?
Immunonkologie – „the new kid on the block”
Um Krebs in seinen frühen Stadien und möglichst nebenwirkungsarm attackieren zu können, brauchen wir kompetente Hilfe. Nur ein Verbündeter kommt in Frage: unser Immunsystem. Es ist und bleibt aufgrund seiner unübertrefflichen Zielgenauigkeit die mit Abstand kompetenteste Instanz zur Tumorbekämpfung. Doch oft hemmen Tumoren die Aktivität von Immunzellen und schaffen sich dadurch einen entscheidenden Vorteil. Neue immunonkologische Therapieansätze versprechen Abhilfe: Anders als konventionelle Therapien, die sich direkt gegen den Tumor richten, setzen sie darauf, die beeinträchtigte Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung zu reaktivieren und zu stimulieren. International werden bereits verschiedene immunonkologische Therapieansätze erprobt, die unterschiedliche Ziele im Immunsystem ansprechen. Der konkrete Ansatz von Rodos Biotarget konzentriert sich mit den sogenannten Antigen-präsentierenden Zellen auf die wohl entscheidendste Immunzellklasse, denn sie steht ganz am Anfang der Aktivierungskaskade, die eine tumorspezifische Immunantwort auslösen kann. Was heißt das genau?
Betrachten wir das Immunsystem als Armee, so agieren Antigen-präsentierende Zellen als ihre Generäle. Obwohl ihr Aufgabenspektrum sehr breit ist, lässt es sich in zwei prinzipielle Kategorien unterteilen: „attackiere gefährliche Fremde“ und „toleriere Dich selbst“. Eine Antigen-präsentierende Zelle realisiert diese Aufgaben immer durch zwei essentielle Informationen: eine sogenannte antigen-spezifische, mit der „der General“ seiner Armee deutlich macht, auf welche Strukturen bzw. Antigene sie sich konzentrieren muss und ein unspezifisches, entweder stimulierendes oder aber hemmendes Signal, das vermittelt, ob diese Strukturen bekämpft oder toleriert werden sollen. Ein geniales Konzept der Natur – doch es ist fehleranfällig und es kann leicht torpediert werden. Das machen sich Krebszellen zunutze.
Die Krux: Bösartige Tumorzellen entstehen aus gesunden körpereigenen Zellen. Sie können daher nur Moleküle tragen, die ihnen genetisch vorgegeben sind. Diese Moleküle sind nicht fremd – und so tragen Tumorzellen ein Profil an Oberflächen-Antigenen, die das Immunsystem bereits kennt. Es neigt somit dazu, solche Zellen zu tolerieren. Doch Tumorzellen verändern im Zuge ihrer Veränderung zunehmend ihr Aussehen. So können etwa plötzlich Moleküle auf ihrer Oberfläche erscheinen, die sonst nur auf embryonalen Zellen zu finden sind. Solche auf gesunden Zellen nicht vorhandenen Strukturen werden als Tumor-assoziierte Antigene bezeichnet. Gegen sie könnte das Immunsystem agieren – wenn es denn nicht bereits gelernt hätte, dass sie ungefährlich sind.
Das zweite Problem liegt in der Signalgebung: Fatalerweise setzen viele bösartige Tumoren Signalstoffe frei, die auch ein Antigen-präsentierender „General“ einsetzt, um seinen „Soldaten“ zu vermitteln, dass ein bestimmter Zelltyp des Körpers toleriert werden muss. Und sie können auch Signalmoleküle abgeben, die sogar die Antigen-präsentierenden Zellen hemmen. Diese trügerischen Botschaften tragen zusätzlich dazu bei, dass das Immunsystem den Tumor fälschlicherweise toleriert oder schlimmstenfalls in direkter Umgebung des Tumors sogar komplett sediert wird.
Glücklicherweise kennen wir diese Mechanismen heute. Noch vor kurzem war das nicht der Fall. Und damit können wir erstmals konkrete Konzepte entwickeln, um der fundamentalen Fehlsteuerung der Immunantwort bei vielen Krebserkrankungen therapeutisch entgegenzuwirken.
Rodos Biotarget: Fokus auf die „Generäle des Abwehrsystems“
Ziel unseres immunonkologischen Ansatzes ist es, die beeinträchtigte Befehlskette wiederherzustellen. Aufgrund der beiden fehlgeleiteten, essentiellen Signale muss auch das Vorgehen auf zwei therapeutischen Säulen fußen: einer tumorspezifischen und einer immunstimulierenden.
Die erste Komponente ist durch unsere sogenannten „CLR-TargoSpheres“ realisierbar (siehe Video). Diese Nanotransporter erreichen gezielt die Antigen-präsentierenden Zellen, denn über ihr „Adresslabel“ binden sie an Oberflächenstrukturen, durch welche sich diese Zellen auszeichnen. Damit können wir in den Nanotransportern verpackte, Tumor-assoziierte Antigene direkt in diese Schlüsselzellen freisetzen:
Wie erwähnt: solche Antigene sind dem Immunsystem in der Regel bereits bekannt; doch ihre Konzentration ist entscheidend dafür, ob der Tumor geduldet oder aber eine tumorspezifische Immunantwort ausgelöst wird. Nur mit einer Technologie, die solche Antigene direkt in Antigen-präsentierende Zellen einschleusen kann, lässt sich die wirksame Antigen-Konzentration ermitteln, um eine potente Tumor-spezifische Immunantwort auszulösen.
Als zweite Komponente werden starke immunstimulierende Signale benötigt. Wir kennen diese Signale. Begleitend zur Nanotransporter-vermittelten Verabreichung des Tumor-Antigens müssen sie in hinreichender Menge verabreicht werden, um den das Immunsystem unterdrückenden Signalen des Tumors entgegenwirken zu können. Wir wissen, dass dies funktioniert: Schon vor vielen Jahrzehnten wurde erkannt, dass bestimmte bakterielle Infektionen bei Krebspatienten eine „Spontan-Heilung“ bewirken können. Wie mittlerweile aufgeklärt, war der Grund für diesen Effekt die durch die Infektion ausgelöste Immunantwort – und damit speziell die Freisetzung immunstimulierender Signalmoleküle.
Heute kennen wir ein breites Spektrum Tumor-assoziierter Antigene – und wir kennen die Signale, die Immunzellen benötigen, um eine potente Immunantwort zu triggern. Die Rodos Biotarget GmbH kann mit ihrem in der klinischen Phase-I-Studie zu testenden Nanotransporter diese Kombinationstherapie ermöglichen. Somit kann uns die Durchführung dieser klinischen Studie, die mithilfe des Crowdfundings realisiert werden soll, diesem Schritt – und damit der immunonkologischen Therapie diverser bösartiger Tumorerkrankungen – einen erheblichen Schritt näher bringen.
Die Bekämpfung von Krebs ist ein medizinisches Feld von unzweifelhaft hohem Bedarf. Die US-amerikanische IMS Health – ein in der Marktforschung zur Pharma- und Gesundheitsbranche tätiges Unternehmen – schätzt den weltweiten Markt für innovative Krebsbehandlungen für das Jahr 2018 auf ca. 100 Milliarden US-Dollar. Im Vergleich zum Jahre 2008 ist dies eine 100 %-ige Steigerung. Zu diesen innovativen Therapien zählen auch diverse neue, auch immunonkologische Ansätze, die sich derzeit in der klinischen Erprobung in den Phasen II oder III befinden.
Immunonkologische Ansätze, die wir mit TargoSpheres unterstützen können, sind in ihrer genauen Anpassung an die erforderlichen Schritte zur Wiederherstellung der krebsspezifischen Immunantwort im Körper des Patienten äußerst vielversprechend. Damit könnten solche Ansätze zukünftig ein wachsendes Marktsegment einnehmen.
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